Michel Deneken enseigne à l’Université de Strasbourg depuis 1989, où il devient professeur en 2003 ;

il a été doyen de la Faculté de théologie catholique de l’Université de Strasbourg de 2001 à 2009.
De janvier 2009 à décembre 2016, il est premier vice-président en charge des finances puis de la formation initiale et continue de l’Université de Strasbourg. En septembre 2016, il assure l’intérim de la présidence de l’Université de Strasbourg après la nomination de son président, Alain Beretz, comme directeur général de la recherche et de l’innovation au ministère de l’Education et de la Recherche.

Après avoir obtenu le Capes d’allemand en 1979, Michel Deneken enseigna l’allemand au collège-lycée de l’École nationale technique des sous-officiers d’active d’Issoire jusqu’en 1980.
Six ans plus tard, il obtient son doctorat de théologie catholique, et enseigne trois années au lycée Albert-Schweitzer de Mulhouse.
En 1989, il est nommé maître de conférences à la Faculté de théologie catholique de l’Université des sciences humaines de Strasbourg.
En 1997, il est habilité à diriger des recherches.Ses travaux de recherche portent sur l’histoire des dogmes, notamment autour des questions liées à la mort et à la résurrection de Jésus.
Il mène aussi des travaux dans le domaine de l’ecclésiologie (la conception théologique de l’Église), sur les questions oecuméniques, plus particulièrement sur les relations entre l’Église catholique et les églises de la Réforme, et sur la théologie allemande du 19e siècle (école de Tübingen).
Il a dirigé l’unité mixte de recherche Droit, religion, entreprise et société (Dres - UMR 7354) de 2013 à 2017 et est devenu président de l'université en décembre 2016. Il préside également l'alliance d'universités européennes Epicur depuis sa création en novembre.
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En mai 2022, il est élu président d’UDICE, association des dix principales universités de recherche en France, dont il était vice-président depuis 2021.